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2021年07月26日
中国科大/中科院深圳先进院解析猕猴大脑微米分辨率三维结构

近日,中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心与生命科学学院毕国强教授和刘北明教授率领中科大、中科院深圳先进技术研究院和合肥综合性国家科学中心人工智能研究院团队通过自主研发的高通量三维荧光成像VISoR技术和灵长类脑图谱绘制SMART流程,并与中科院昆明动物所胡新天团队、中科院深圳先进院徐富强团队、以及美国麻省理工学院、南加州大学、加州大学洛杉矶分校等单位科学家合作,实现了对猕猴大脑的微米级分辨率三维解析。相关研究成果北京时间7月26日23时以High-throughput mapping of a whole rhesus monkey brain at micrometer resolution为题发表于《自然·生物技术》(NatureBiotechnology)。

大脑功能是由其近千亿个神经细胞,以及细胞之间纤细而复杂的连接来实现的。要深入理解大脑的运转机制,需要将这些精密连接结构解析出来,就像给大脑绘制一幅三维高清地图。脑图谱解析是神经科学前沿研究领域,而对灵长类动物的脑图谱解析也是中国脑计划的一个重点研究方向。神经元通过轴突纤维输送信息,如果把这些纤维类比为道路和河流,那么大脑的尺寸就相当于整个地球的大小,绘制脑图谱就像要把地面上的大小道路以及河流的大小支流都测绘出来。而且因为大脑是一个三维结构,它的内部每个地方都有跟地球表面同样错综复杂的道路河流。绘制大脑图谱就是要把这样一个复杂的三维结构进行精细分解和描绘。

目前的脑图谱研究主要集中于小鼠,国际通用的成像技术对其进行微米分辨率全脑成像通常需要数天的时间,而猕猴脑体积为鼠脑的200倍以上,要在较短时间内完成全脑成像是一项极大的挑战。为应对这一挑战,团队此前在中科院“脑功能联接图谱”战略性先导专项和科研仪器研制项目、以及国家自然科学基金“情感与记忆的神经环路基础”重大研究计划项目的支持下,经过数年的攻关,研发了VISoR高速三维荧光成像技术(工作于2019年发表于《国家科学评论》)。这一技术通过斜截面扫描照明与同步成像实现了在样品连续运动时进行无模糊的图像采集,消除了传统大样品成像需要在不同的小视野切换、停顿所带来的时间损失,数据采集速度比当前通用于小鼠脑图谱绘制的几种三维光学成像技术提升数十倍,使得猴脑图谱解析成为可能。

除了成像通量的挑战,对猕猴脑进行高分辨全脑成像还面临沟回结构复杂、组织透明度差等多方面的困难。团队采取先对离体大脑进行包埋切片的方式,使得溶液渗透效率仅依赖于切片厚度,而不受其大小的影响,并且发展了高折射率的PuClear组织透明化方法,对脑片的灰质与白质不同部分、不同深度达到均匀透明。然后通过改进的VISoR2系统,最终对猕猴全脑样品在100小时内完成1×1×2.5微米三维分辨率的图像采集,项目中两只猕猴大脑图像原始数据量超过了1PB。由于数据体积庞大,团队开发了自动的三维图像拼接技术和渐进式的半自动追踪技术,实现了猕猴大脑的三维图像重建和神经元轴突纤维的长距离追踪,并在此基础上发现了前所未知的猕猴轴突纤维投射特性及其在大脑皮质沟回处转折延伸的多种路径形态。

VISoR2显微镜工程简图

猕猴丘脑神经元轴突投射与追踪

VISoR技术作为当前世界最快的大尺度三维组织成像方法,可以对各种模型动物大脑进行高通量、高精度的定量解析,并可扩展至其它组织器官,在大规模药物筛选、快速病理诊断,以及更大型生物样品成像等领域都有广阔的应用前景。这项技术产生的超大规模数据与人工智能技术的结合,将有望帮助理解人类大脑和身体器官的精细结构及其在疾病中的变化规律,加速医疗诊断和药物研发,促进人类健康。

合肥微尺度物质科学国家研究中心博士后、现任中科院深圳先进技术研究院副研究员徐放,生命科学学院研究生沈燕、丁露锋、杨朝宇是论文第一作者。论文的共同作者还包括合肥综合性国家科学中心人工智能研究院王浩副研究员、合肥微尺度物质科学国家研究中心祝清源高级工程师、徐程副研究员、中科院昆明动物所胡新天研究员、中科院深圳先进院徐富强研究员、麻省理工学院RobertDesimone教授、加州大学洛杉矶分校董红卫教授、南加州大学张砺教授等。毕国强教授和刘北明教授是论文的通讯作者。

研究得到中国科学院战略性先导专项、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、深圳市脑解析与脑模拟重大科技基础设施、深港脑科学创新研究院等项目支持。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41587-021-00986-5

(合肥微尺度物质科学国家研究中心、生命科学学院、科研部)

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