大脑衰老过程中会产生结构上的退行性改变，以及功能衰退。大脑结构的改变主要表现为大脑皮层体积的缩小，该变化主要影响运动、心理活动等执行功能。被称为大脑细胞的“能量工厂”线粒体，其主要以ATP的形式为神经元提供能量，维持神经元的神经递质合成、轴突运输以及有氧代谢等过程的能量需求。然而，线粒体在大脑衰老进程中，结构发生明显的退行性改变，功能发生明显的下降。然而，衰老过程中线粒体结构和功能改变的调控机制仍不清楚。衰老是阿尔茨海默病最重要的风险因素，认知功能障碍和线粒体结构功能异常也是阿尔茨海默病的重要病理特征，但是衰老如何导致阿尔茨海默病的发生发展并不清楚。

近日，中国科学技术大学刘强团队揭示了在衰老和阿尔茨海默病的大脑中会产生大量的谷氨酸tRNA片段，并在线粒体内发生异常累积，导致线粒体蛋白的翻译发生损伤以及内嵴结构发生破坏，最终损伤谷氨酸的合成过程，加速大脑衰老和阿尔茨海默病的病理进程。相关研究成果以题为“Aging-induced tRNA^Glu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization”发表在在《Cell Metabolism》杂志上。

在这篇论文中，研究人员首先发现谷氨酸tRNA片段在大脑衰老进程中，其表达水平显著上升，并且这种增加具有物种保守性。除了衰老的大脑，在阿尔茨海默症病人的大脑中也同样检测到谷氨酸tRNA片段的增加。进一步的研究表明，谷氨酸tRNA片段的产生是依赖于angiogenin（ANG）：ANG在衰老过程中从细胞核异常定位到细胞质，并对谷氨酸tRNA进行切割。

研究人员利用分子杂交以及免疫荧光等技术发现谷氨酸tRNA片段主要在谷氨酸能神经元中的线粒体内发生异常积累。通过RNA-pull down和蛋白质谱的方法鉴定了谷氨酸tRNA片段的结合蛋白-线粒体亮氨酸氨酰化合成酶（LaRs2）。研究人员利用生化实验和透射电镜技术发现谷氨酸tRNA片段和线粒体亮氨酸tRNA竞争性结合LaRs2，破坏线粒体亮氨酸tRNA的氨酰化以及线粒体蛋白的翻译过程，进一步损伤线粒体内嵴结构以及谷氨酰胺酶依赖的谷氨酸的合成过程，进而加速大脑衰老的进程。

图1. tRNA片段的功能调控

设计靶向该tRNA片段的反义寡核苷酸，并注射到衰老小鼠的大脑内，可以通过恢复谷氨酸能神经元中线粒体的蛋白翻译，内嵴结构，以及脑谷氨酸水平，显著减轻衰老小鼠学习记忆障碍。这些研究结果进一步支持谷氨酸tRNA片段是加速大脑衰老的重要风险因子，这也为减缓脑衰老相关的学习记忆功能障碍提供了新的治疗靶点。

图2. tRNA片段在脑衰老和阿尔茨海默病中调控机制示意图

综上，这项研究揭示了在脑衰老和阿尔茨海默病中异常积累的谷氨酸tRNA片段通过损伤线粒体的蛋白翻译过程和内嵴结构，抑制谷氨酸的合成，进而加速大脑衰老和阿尔茨海默病的病理进程。该项研究对理解大脑衰老与阿尔茨海默病的发病机制具有重要意义，揭示了tRNA片段在大脑衰老中的全新作用，并且提出了延缓认知衰退的治疗新思路。

中国科学技术大学特任副研究员李定丰为论文的第一作者，刘强教授为论文的通讯作者。本研究也得到了中国科学技术大学申勇教授，薛天教授，汪铭教授的大力支持，以及实验中心任继树和施荣华两位老师的帮助。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.02.011

（生命科学与医学部、科研部）