自然杀伤（Natural Killer, NK）细胞是免疫系统重要成员，被誉为肿瘤的天然杀手，以其具备直接杀伤肿瘤细胞的功能而命名。近年来，随着肿瘤免疫治疗的兴起，基于NK细胞的免疫疗法已成为新兴主力军，在血液瘤治疗领域大放异彩，但对实体瘤的治疗却进展缓慢。由于NK细胞是异质性的群体，在不同组织微环境中由表型和功能各异的亚群组成不尽相同。因此，对肿瘤组织NK细胞开展全面系统的研究有利于为NK细胞免疫疗法扫清障碍。
中国科学技术大学田志刚和彭慧课题组多年来聚焦NK细胞的组织异质性，在肝脏、肠道、皮肤等组织发现特殊NK细胞群体，近来与北京大学张泽民课题组等合作，系统描绘NK细胞在不同癌症类型和组织之间的异质性，发现了肿瘤微环境特异富集、杀伤功能异常的NK细胞亚类，揭示了NK细胞与微环境中其他组分的潜在调控关系。该研究成果以“A Pan-Cancer Single Cell Panorama of Human Natural Killer Cells”为题于8月21日在线发表在《Cell》上。在该研究中，我校彭慧教授为共同通讯作者。
研究者收集整理了大量公开的单细胞转录组数据，涉及24种癌症类型，包括了来自716名患者和47名健康对照的1223个样本的NK细胞单细胞表达谱数据，首次在泛癌水平系统地鉴定到了5类CD56brightCD16lo和9类CD56dimCD16hiNK细胞亚群，并详细地刻画了各类群的表型和功能多样性。
基于整合的数据资源，研究者发现NK细胞的亚群组成在不同癌症类型间表现出了明显的偏好性，肿瘤、癌旁组织和外周血中的NK细胞亚类分布也具有明显的差异。通过生物信息技术筛选，发现RGS1特异高表达在非血液来源的NK细胞上。相比于经典的组织驻留特征基因，RGS1在转录组水平表现出更高的特异性和灵敏度，并且在泛癌种水平上都具有优秀的性能。进一步关注肿瘤微环境，研究者发现肿瘤组织中高度富集一群DNAJB1+ CD56dimCD16hi NK细胞。数据分析发现该群细胞具有功能失调的表型，包括杀伤性下降、抑制受体上升、高表达应激反应相关蛋白等，因此将其命名为肿瘤相关NK细胞（Tumor-associated NK cells, TaNK cells）。与经典认知的NK细胞的更高丰度有益于肿瘤患者的生存状态不同， TaNK细胞的富集与多种癌症类型的不良预后、及免疫治疗的耐药显著相关。这些发现表明了TaNK细胞具有重要的生物学和临床应用价值，为后续开发NK细胞相关的免疫治疗方法提供了新的思路。此外，研究者发现髓系细胞尤其是LAMP3+ DCs是NK细胞的重要调控因子。进一步的生物信息分析结合空间分布定量发现，靠近LAMP3+ DCs的NK细胞表现出更低的杀伤活性，这说明LAMP3+ DCs在肿瘤免疫微环境中对NK细胞功能有着潜在的异常调节作用。
研究主要发现示意图
综上所述，这一工作创新性地整合利用大规模单细胞数据，揭示了NK细胞中的基因表达模式转变，捕捉了肿瘤免疫微环境的NK细胞亚群组分变化，为未来通过更全面的整合分析手段探索新的生物标志物和治疗靶点提供了助力，也为药物研发提供更准确、更全面的数据支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.034
（生命科学与医学部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室）
