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2021年07月06日
中国科大翁建平团队提出“内皮功能失调与泛血管疾病”的新见解

血管内皮是衬托血管壁的单层细胞,是一个选择性生物屏障,是血管稳态和健康的守护者。内皮细胞功能包括维持血管张力、血管生成、止血、以及为机体提供一个抗氧化、抗炎和抗血栓形成的界面。血管内皮细胞功能失调表现为:内皮依赖性血管舒张障碍、氧化应激增强、慢性炎症、白细胞粘附、血管通透性的增加、内皮细胞衰老、内皮细胞代谢异常和内皮细胞间质转化等。内皮功能障碍被认为是许多泛血管疾病的标志特征之一,包括动脉粥样硬化、高血压、糖尿病以及感染性疾病等。

2021年7月1日,中国科学技术大学翁建平教授团队在Pharmacological Reviews杂志发表题为Endothelial Dysfunction in Atherosclerotic Cardiovascular Diseases and Beyond: From Mechanism to Pharmacotherapies的长文,在全面综述血管内皮功能基础与临床研究的基础上,提出了“血管内皮细胞稳态失衡是泛血管疾病进展的关键机制,改善各种病因与理化因素所致血管功能与结构紊乱的核心在于维护内皮细胞功能”的新理论。审稿人认为“该文全面多维度地概述了内皮细胞功能,阐述了内皮功能障碍在动脉粥样硬化性心血管疾病以及其他泛血管疾病中的关键作用以及深入的分子机制,并且系统总结了有效的靶向内皮功能障碍的治疗途径,有助于加速泛血管药物的研发”。

血管内皮细胞在人体广泛分布于各组织器官的动脉、静脉、微血管以及淋巴血管,总数约为12X10 18个, 总面积约为 400 m 2,成人的内皮细胞重量约为1.5 kg,血管内皮的功能极其重要和复杂。早期观点认为血管内皮细胞是衬附在血管内壁的一层选择性的半透膜。随着人们对内皮功能研究的不断深入,逐步认识到血管内皮细胞除了维持血液和组织液的代谢交换,还有多种生物学功能,比如内分泌功能。血管内皮可分泌多种内皮源性的生物活性物质,比如前列环素(PGI2)和内皮舒张因子(EDRF,即NO),具有很强的舒张血管,抗白细胞黏附和抗血小板聚集活性;血管内皮还可分泌多种缩血管物质,如内皮素(ET-1)、血管紧张素II(Ang-II)和血栓素A2(TXA2)。这些物质的综合作用,调节血管张力, 维持正常血压。内皮细胞表面还存在糖颚的结构,对维持内皮结构与功能的完整性也发挥重要作用,也是机体维持血管张力,调节止血与抗血栓形成功能平衡的重要环节。此外,内皮细胞功能还涉及机械信号传导、损伤修复、血管新生和内皮细胞代谢。

然而,在高血压、高血糖、高血脂、吸烟、环境污染、噪音污染、不良饮食习惯、久坐等不健康生活方式以及辐射、药物等理化因素刺激下,血管内皮发生功能障碍,体现在:炎症增加、氧化应激、白细胞/血小板向损伤内皮的粘附、内皮细胞损伤与死亡、一氧化氮合酶解偶联、代谢紊乱、内皮-间充质转变以及内皮衰老等,均加速多种心血管疾病(如高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化)与其他泛血管疾病的发生发展。

图一、内皮功能紊乱与泛血管疾病

图二.、内皮功能紊乱与动脉粥样硬化的进展

早期研究提示内皮功能紊乱与动脉硬化性心血管疾病密切相关,贯穿早期的斑块形成,斑块进展与不稳定斑块的破裂。近期研究提示:内皮细胞功能紊乱不仅与心血管疾病(高血压、心衰、动脉粥样硬化和冠心病等)和代谢性疾病(糖尿病、脂肪肝、肥胖伴随的胰岛素抵抗)密切相关,还与急性的感染性疾病密切相关,比如新型冠状病毒肺炎(COVID-19)。内皮功能受到多种非编码RNA和表观遗传调控因子的影响,有望成为心血管疾病治疗的潜在新靶点。

文章最后,作者总结了目前调控内皮细胞功能的临床药物,并提出展望:(1)采用现代生物技术,如单细胞测序以及多组学技术阐明内皮细胞异质性的分子基础,发现新的疾病相关的新内皮亚群,寻找泛血管疾病的新靶点;(2)内皮细胞作为固有免疫细胞的新功能;(3)内皮细胞功能失调在不同层面的交互对话;(4)天然药物、表观遗传药物、以及IL-1靶向药物在保护内皮功能与降低心血管疾病残余风险中的潜力等。

总之,该系统综述的创新性体现在:(1)系统阐明了内皮细胞稳态与内皮细胞功能紊乱的组成部分;(2)阐明内皮细胞功能紊乱是泛血管疾病发生发展的中心环节;(3)提示靶向血管内皮功能紊乱可作为治疗泛血管疾病的潜在干预靶标,从而加速泛血管药物的研究开发。

中国科学技术大学附属第一医院翁建平教授与徐索文研究员为该论文的通讯作者、博士研究生Iqra Ilyas为该论文的共同第一作者。来自中山大学、南开大学、广州中医药大学、美国Northeastern University,美国Cleveland Clinic ,澳大利亚Monash University,澳大利亚The University of Queensland的多位教授参与该文撰写和讨论,复旦大学葛均波院士也为论文提供了宝贵意见。

原文链接:https://pharmrev.aspetjournals.org/content/73/3/924


(生命科学与医学部、科研部)

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