肿瘤血管构成了纳米药物进入肿瘤组织的主要途径，因此纳米药物的高效递送在很大程度上依赖于血管系统。目前的研究范式主要基于1986年首次提出的“增强渗透和滞留效应”（EPR, Enhanced Permeability and Retention effect）理论。该理论认为，肿瘤血管内皮细胞屏障是纳米药物渗透到肿瘤组织的最后一道防线，纳米药物可以利用肿瘤血管的高渗透性来跨越这一屏障，从而直接进入肿瘤微环境。然而，基于该理论的临床前和临床研究结果却不尽如人意。某些研究数据甚至表明，纳米载体仅能将大约0.7%的药物有效递送至肿瘤组织。这一发现不禁引发了疑问：是否存在其他未被充分认识的机制阻碍了纳米药物进入实体瘤？

近日，中国科学技术大学生命科学与医学部王育才教授和蒋为副教授团队，利用自主研发的多层次活体显微成像技术，首次明确指出，肿瘤血管外侧存在一层致密的基底膜结构，该结构严重阻碍了纳米药物的血管外渗透能力，导致纳米药物在肿瘤血管外形成“血池”样的积累。该研究通过深入的活体显微成像分析，精准地解析了这种由基底膜构成的“血池”的空间定位、微观结构以及成因，并进一步揭示了酶降解基底膜能显著减少“血池”的数量，从而增强纳米药物的渗透效率。研究还进一步证实，通过炎症诱导的中性粒细胞迁出机制，能在基底膜上短暂形成一个动态“窗口”，从而实现纳米药物火山喷发式的高效渗透，有效提升了纳米药物在肿瘤组织中的富集和治疗效果。相关研究成果以“Breaking through the Basement Membrane Barrier to Improve Nanotherapeutic Delivery to Tumours”为题于09月14日在线发表在《Nature Nanotechnology》上。

图 基底膜是阻止纳米颗粒进入肿瘤的屏障，通过急性炎症突破基底膜屏障，诱导火山式喷发的示意图。

该研究不仅提出了一种与传统EPR效应截然不同的纳米药物富集创新机理，还为纳米药物在肿瘤治疗方面的应用提供了新的理论支持，并刷新了我们对纳米药物跨血管转运机制的整体认识，为该领域的理论和应用研究提供了重要的突破。

中国科大生命科学与医学部博士后汪沁、博士生梁启蕊为该论文共同第一作者，生命科学与医学部王育才教授、蒋为副教授与新加坡国立大学David Tai Leong教授为本文共同通讯作者；团队其他成员及合作者也为本研究做出了重要贡献。研究得到科技部、国家自然科学基金和中国科学院基础与交叉前沿科研先导专项等项目的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41565-023-01498-w

（生命科学与医学部、科研部）