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科研进展

2022年10月29日
中国科大揭示Caprin-1对应激颗粒的阴阳双向调控作用

生物大分子的凝聚越来越被认为是细胞组织调节各种生物功能的重要策略。应激颗粒(Stress Granule, SG)是真核细胞质中形成的凝聚体,对各种应激源比如热激,渗透压等做出反应。当遇到压力时,蛋白翻译停止,细胞内未包被的mRNAs浓度升高,与相关的RNA结合蛋白以及一些翻译起始因子快速聚集形成动力学的SG。SG在生理条件下是动态和可逆的,它们保护mRNA免受损伤,防止错误折叠或过早终止引起的缺陷蛋白的积累。

G3BP1是SG的核心蛋白,它通过其NTF2L结构域和RNA结合结构域介导SG内蛋白质-蛋白质和蛋白质- RNA的相互作用。Caprin-1和USP10是另外两种SG的重要组成蛋白,它们都能通过结合G3BP1 NTF2L调节SG的形成并且具有相反的功能:Caprin-1促进SGs的形成,而USP10抑制SG的形成。但是,Caprin-1和USP10是如何通过G3BP1来调节SG的形成?它们调节SG相反功能的具体分子机制是什么样的现在还不是很清楚。

近日,中国科学技术大学生命科学与医学部龚为民教授课题组和亚利桑那州立大学朱海宁教授课题组合作在国际著名学术期刊美国科学院院刊(PNAS)以直投方式(Direct submission)在线发表了题为:“Yin and yang regulation of stress granules by Caprin-1”的研究论文。

该论文利用X射线晶体学分别解析了G3BP1 NTF2L/Caprin-1 GIM (G3BP1-interacting motif)和G3BP1 NTF2L/USP10 GIM复合物的三维结构。发现这两个GIMs都结合在G3BP1上的同一个疏水口袋中,并且Caprin-1 Y370/F372和USP10 Y8/F10的苯环在晶体结构中的摆向完全重合。此外,体外实验发现Caprin-1和USP10的GIM都能够抑制G3BP1的液液相分离(liquid–liquid phase separation, LLPS),表明Caprin-1可能是通过其他的结构域促进SG的形成。

图一:G3BP1 NTF2L/Caprin-1 GIM和G3BP1 NTF2L/USP10 GIM晶体结构

该研究团队将Caprin-1截短成不同的结构域并且研究了它们在体外G3BP1的LLPS和细胞内SG形成中的作用。结果表明Caprin-1的N端结构域(NTD)抑制G3BP1的LLPS,而C端结构域(CTD)能够促进G3BP1 LLPS并且能够自发形成LLPS。Caprin-1的NTD和CTD对细胞内SG的形成也具有相反的作用。这些研究结果表明Caprin-1 NTD和CTD在体外G3BP1的LLPS和体内SG的形成都具有相反功能的阴阳双向调控作用。

在生理条件下维持SG动力学的微妙平衡非常重要并且SG的失调可能导致癌症以及一些神经退行性疾病的发生。该研究团队揭示的Caprin-1的双向调控机制和结构的细节为能够更好地调节SG的动力学打下了基础,并为相关疾病潜在的治疗策略提供了新的线索和思路。

图二:Caprin-1 NTD和CTD的阴阳双向调控模型

中国科学技术大学博士宋丹为该论文的第一作者,中国科学技术大学生命科学与医学部龚为民教授、史朝为研究员以及亚利桑那州立大学朱海宁教授为该文章的共同通讯作者。

原文链接:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2207975119

(生命科学与医学部、科研部)

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