En

科研进展

2022年03月16日
中国科大在揭示神经元代谢型谷氨酸受体3激活新模式的结构机制研究中取得重要进展

近日,中国科学技术大学生命科学与医学部、安徽省多肽药物工程实验室田长麟教授团队与华中科技大学生命学院、教育部分子生物物理重点实验室刘剑峰教授团队合作,在揭示神经元代谢型谷氨酸受体3激活新模式的结构研究中取得重要进展。该研究成果以“Structural basis of the activation of metabotropic glutamate receptor 3”为题于2022年3月在线发表在《Cell Research》上。

谷氨酸是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于C类G蛋白偶联受体(GPCR),共有八种亚型,分别可以感受大脑中10 nM至10 mM范围内的谷氨酸浓度。其中,mGlu3负责检测极低浓度的谷氨酸,在星形胶质细胞和神经元的突触前后中都有表达,是精神疾病和神经退行性疾病(如精神分裂症、阿尔茨海默病、焦虑、抑郁、疼痛和成瘾)的重要治疗靶点。mGlu2与mGlu3同属于II组mGluR,主要分布在神经元中,尤其是远离神经递质释放的活跃区的轴突终末前区,与mGlu3存在差异。但由于mGlu3与mGlu2序列的高度同源性,限制了以mGlu3为靶点的选择性药物开发。

图1. mGlu3受体在突触前,突触后,小胶质细胞中均有分布,负责检测极低浓度的神经递质谷氨酸。是精神疾病和神经退行性疾病的重要治疗靶点

通过解析mGlu3在结合激动剂、拮抗剂和负向变构剂(NAM)加拮抗剂三种状态的结构,并结合功能分析,该研究鉴定了决定mGlu3与mGlu2配体选择性的关键位点。除此以外,该研究还发现mGlu3在激活过程中,两个亚基的胞外捕蝇夹结构域(VFT)和半胱氨酸富集区(CRD)相互靠近,进而引起七次跨膜结构域(7TM)发生构象重排,从TM5/TM5相互作用界面旋转到TM6/TM6界面。这个过程与田长麟教授团队之前在另一个C类GPCR,钙敏感受体CaSR(Cell Research, 2021)的研究结果类似。

图2:mGlu3结合激动剂(LY2794193)、拮抗剂(LY341495)、拮抗剂(LY341495)+负向变构剂(VU0650786)的结构变化

然而,与其它C类GPCR不同的是,mGlu3的两个亚基的7TM在结合激动剂后仍然保持较远的距离,表明TM6之间的直接接触可能不是mGluR激活的先决条件。同时,mGlu3结合拮抗剂和NAM结合后,两个亚基的7TM发生顺时针扭转,使得TM3/TM4之间的距离更近,与mGlu2类似。这表明mGlu二聚体中存在一个新的完全非活性界面。以上工作揭示了mGlu3激活或失活的独特机制,将促进更高效、更准确的mGlu3正构或变构剂的设计和开发。

图3:激动剂(LY341495),拮抗剂(LY2794193)及负向别构调节剂(VU0650786)结合mGlu3之后引起跨膜区7个跨膜螺旋的空间重排,产生新的胞内G蛋白结合界面

本研究论文的第一作者是中国科技大学博士生方威、博士后杨帆、凌盛龙和华中科技大学讲师许婵娟,中国科学技术大学为第一单位。中国科学技术大学田长麟教授和石攀副教授,华中科技大学刘剑峰教授及法国功能基因研究所Pin JP教授为共同通讯作者。该研究工作得到了科技部国家重点研发计划,国家自然科学基金委员会,中科院战略先导B,中科院依托国家重大科技基础设施的建制化研究等项目的经费支持。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41422-022-00623-z

(生命科学与医学部、安徽省多肽药物工程实验室、科研部)

相关新闻
近日,中国科学技术大学地球和空间科学学院赵纯教授课题组,首次使用全球变空间分辨率模式在青藏高原地...