中国科学技术大学阮科副教授课题组在核磁共振研究中等亲和力的化学工具分子和靶点蛋白作用模式方面取得重要进展。相关成果以“Use of Fluorine Pseudocontact Shifts to Characterize the Protein-Ligand Interaction Mode in the limit of NMR Intermediate Exchange”为题于2017年8月29日在线发表在《Angewandte Chemie》上，论文的共同第一作者是中国科学技术大学的博士生高佳和清华大学的博士生梁鄂。

蛋白-配基的相互作用模式是理性药物发现的核心。复合物晶体结构研究受限于小分子的水溶性，而中等亲和力的先导化合物通常处于核磁中等交换尺度，导致结合界面的核磁共振信号谱线严重增宽甚至无法检测，这对核磁共振研究先导化合物和靶点蛋白作用模式提出了严峻挑战。我们通过极低的蛋白-配基摩尔比缓解了化学交换导致的谱线增宽效应，运用19F的化学交换饱和传递（CEST），测定了低丰度结合态的镧系金属标记的BRM bromo结构域的单F及双F小分子抑制剂的19F 赝接触位移（PCS）。我们命名这一新方法为19F PCS-CEST，它提供了蛋白-配基件的重要结构约束，从而挑选出分子对接的最佳结合模式，并与另一个高水溶性类似物的复合物晶体结构相一致。

这一方法解决了核磁共振表征中等亲和力范畴的先导化合物与靶标的结合模式的难题，拓展了核磁共振在结构指导的苗头化合物到先导化合物演化中的应用。

该工作得到了中科院先导项目、国家重点研发项目、973和国家自然科学基金委的资助。

论文链接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201707114/full

（生命科学学院、科研部）